2022 AD. Die Fortsetzung von „EARTH DEFENSE FORCE 5“ schildert den Kampf zwischen der EDF und außerirdischen Lebensformen, die plötzlich die Erde angegriffen haben. Der Spieler schlüpft in diesem Third-Person-Shooter in die Rolle eines EDF-Soldaten, der eine große Anzahl von riesigen Feinden vernichten muss.