S.T.A.L.K.E.R.: Call of Pripyat entführt PC Spieler abermals in die Nähe des Kernreaktors von Tschernobyl, der 1986 explodiert war. Diese so genannte "Zone" ist eine kontaminierte Gegen, die vom Militär abgeriegelt wurde und die nun von den Stalkers bewohnt ist, modernen Glücksjägern auf der Suche nach einzigartigen Artifakten.